脂質(zhì)納米顆粒(LNP)在 mRNA疫苗中發(fā)揮了重要的作用。此外，許多臨床前和臨床研究也表明LNP在核酸治療領(lǐng)域有著(zhù)巨大的潛力。LNP的諸多結構及生物學(xué)特性并不僅僅歸因于單一的脂質(zhì)成分，而是各類(lèi)脂質(zhì)的組合。因此，本文將著(zhù)重描述不同的脂質(zhì)成分在LNP制備中的作用。

可電離的陽(yáng)離子脂質(zhì)通常有一個(gè)叔胺，它在中性條件下脫質(zhì)子化，在低于脂質(zhì)酸解離常數(pKa)的pH條件下帶正電荷。陽(yáng)離子脂質(zhì)有兩個(gè)關(guān)鍵的功能：一是促進(jìn)LNP中的核酸包封；二是介導核內體膜破壞，使核酸釋放到細胞質(zhì)中。此外，陽(yáng)離子脂質(zhì)也能在核內體攝取中發(fā)揮重要作用：或直接通過(guò)某些脂質(zhì)上的正電荷與帶負電荷的細胞膜之間相互作用，或通過(guò)與支持細胞攝取的血漿蛋白結合發(fā)揮作用。

PEG脂質(zhì)的選擇極大地影響LNP的大小、穩定性、體內分布和轉染效率等關(guān)鍵特性。在LNP制備和存儲過(guò)程中，PEG脂質(zhì)通過(guò)提供空間屏障來(lái)穩定其結構，既能驅動(dòng)自組裝又能防止顆粒聚集。圖2的電鏡圖中不難看出，當PEG脂質(zhì)占比提升時(shí)，LNP的粒徑有較明顯的下降。此外，PEG脂質(zhì)在一定程度上控制LNP的循環(huán)時(shí)間及其與細胞間的相互作用。選擇哪一種PEG 脂質(zhì)高度取決于治療目的、靶器官和/或細胞類(lèi)型以及給藥途徑，并應考慮構成脂質(zhì)尾巴的烷基/?；湹哪柋群烷L(cháng)度，研究表明這些參數都會(huì )影響LNP的關(guān)鍵特性。

膽固醇在細胞膜中的作用很大程度上取決于具體情況。當與具有低凝膠-液晶相變(Tm)的脂質(zhì)結合時(shí)，膽固醇有助于形成液序相，其特征是膜流動(dòng)性降低、雙分子層厚度增加(圖3)，膽固醇和低Tm脂類(lèi)發(fā)生“凝結"，因此脂類(lèi)和膽固醇的橫截面積低于單個(gè)橫截面積的總和。然而，當與高Tm脂質(zhì)結合時(shí)，膽固醇提高膜流動(dòng)性并使雙分子層變窄。在這兩種情況下，膽固醇都會(huì )將脂質(zhì)拉向液體狀態(tài)。另外，膽固醇可顯著(zhù)減少LNP表面結合蛋白的數量，并改善循環(huán)半衰期。因此，相對于內源性膜，LNP配方中含有等量的膽固醇可以防止凈流出或流入，并保持膜的完整性。

中性脂質(zhì)又稱(chēng)為輔助型脂質(zhì)，常見(jiàn)的有DOPE、DSPC、DOPC等。與其他組分相比，針對中性脂質(zhì)的研究相對較少，其在配方中的占比為總脂質(zhì)的10%?20%。中性脂質(zhì)常作為L(cháng)NP配方的結構脂質(zhì)，因為它們可以自發(fā)地組織成脂質(zhì)雙層，且較高的相變溫度可增強LNP的膜穩定性，與之相對應，LNP在內涵體逃逸時(shí)，其又能破壞內涵體穩定性，提高核酸遞送效率。中性脂質(zhì)通常是半合成的，例如，磷脂酰膽堿通常來(lái)源于蛋黃和大豆等天然原料，并且可以進(jìn)行化學(xué)修飾(如增加脂肪酸尾巴)。

參考文獻：

1. Hald Albertsen C, Kulkarni JA, Witzigmann D, Lind M, Petersson K, Simonsen JB. The role of lipid components in lipid nanoparticles for vaccines and gene therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2022 Sep;188:114416. doi: 10.1016/j.addr.2022.114416. Epub 2022 Jul 3. PMID: 35787388; PMCID: PMC9250827.

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