Science-CXCL9/SPP1巨噬細胞極性確定來(lái)控制人類(lèi)癌癥的細胞程序網(wǎng)絡(luò )

2023年8月4日，瑞士日內瓦大學(xué)領(lǐng)導的國際研究團隊在Science（IF=56.9）發(fā)表了研究論文：CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers。由 CXCL9 和 SPP1 這兩個(gè)基因的表達所定義的巨噬細胞極性的變化是腫瘤微環(huán)境的一個(gè)簡(jiǎn)單而關(guān)鍵的特征。CXCL9:SPP1的比例可以描述癌癥中抗腫瘤免疫細胞的豐度、每種腫瘤浸潤細胞類(lèi)型的基因表達程序、決定腫瘤控制或進(jìn)展的通訊網(wǎng)絡(luò )的調控以及對免疫療法的反應。

腫瘤微環(huán)境(TMEs)影響癌癥進(jìn)展，但其復雜性和不同患者之間的差異。同樣的疾病在患者身上的表現可能不同，是研究人類(lèi)疾病的挑戰之一?？紤]到微環(huán)境變化可能揭示控制腫瘤內細胞程序和疾病結局的規則，研究人員重點(diǎn)研究了52例頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的腫瘤間變異。研究人員發(fā)現巨噬細胞極性(由CXCL9和SPP1 (CS)表達決定，而不是由傳統的M1和M2標記物決定)與預后有明顯的強相關(guān)性。CS巨噬細胞極性還確定了一個(gè)高度協(xié)調的促腫瘤或抗腫瘤變量網(wǎng)絡(luò )，涉及每種腫瘤相關(guān)細胞類(lèi)型，并在空間上組織。研究人員將這些發(fā)現擴展到其他癌癥適應癥。

研究發(fā)現：CXCL9和SPP1（其在單個(gè)巨噬細胞中的表達是互相排斥的）基因，其與患者的預后密切相關(guān)，而且這也在其它實(shí)體瘤中被證明是正確的；研究人員發(fā)現，這兩個(gè)基因的表達與巨噬細胞的抗腫瘤和促腫瘤“極性"的關(guān)系要比目前所使用的標志物更加明確。值得注意的是，CXCL9和SPP1表達的比率（稱(chēng)之為CS^hi或CS^low）與頭頸癌腫瘤中其它類(lèi)型的腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)是大致一致的，并與一些促腫瘤效應和抗腫瘤效應相關(guān)的現象一致，比如，CS^hi腫瘤更容易被B細胞、樹(shù)突狀細胞和T淋巴細胞浸潤，這些細胞都會(huì )驅動(dòng)抗腫瘤免疫；此外，這些腫瘤中的其它細胞類(lèi)型也會(huì )參與到信號分子和通路轉導中，從而誘發(fā)炎癥或引發(fā)機體免疫反應。同時(shí)，CS^low腫瘤則具有與癌癥生長(cháng)及進(jìn)展相關(guān)的基因表達特征，比如對缺氧的適應、新血管的形成以及促癌癥轉移的細胞轉化的誘導等。

研究者Pittet說(shuō)道，僅僅通過(guò)觀(guān)察巨噬細胞中這兩個(gè)基因的比率，我們就能推斷出腫瘤細胞、內皮細胞和成纖維細胞的分子活性，這種驚人的一致性意味著(zhù)腫瘤并不是一個(gè)混亂的地方，而腫瘤微環(huán)境中所有這些細胞狀態(tài)都是相互協(xié)調的，這些信息對于后期開(kāi)發(fā)個(gè)體化精準癌癥療法或許是非常有意義的。下一步研究人員將會(huì )分析本文研究中所識別出的基因表達網(wǎng)絡(luò )是否能用來(lái)前瞻性地預測患者的治療結局或衡量其對多種療法的反應，研究人員還將更為詳細地分析中腫瘤微環(huán)境中基因表達的其它協(xié)調軸線(xiàn)，以及其如何與CS比率相互作用以及其之間是如何相互影響的。

目前最大的問(wèn)題在于，治療性干預這一網(wǎng)絡(luò )的最佳方法是什么？以及其最終目標是否能讓患者獲益？總之，本研究結果表明，盡管腫瘤微環(huán)境非常復雜，但該發(fā)現的CS比率能協(xié)調控制人類(lèi)癌癥的連貫反應，而且CS巨噬細胞的極性是一個(gè)相關(guān)但簡(jiǎn)單的變量。

原始文獻：

RUBEN BILL,PRATYAKSHA WIRAPATI,MARIUS MESSEMAKER，et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade2292