ClickChemistry點(diǎn)擊化學(xué)反應常見(jiàn)類(lèi)型

點(diǎn)擊化學(xué)（Click chemistry）是2001年美國諾貝爾化學(xué)獎獲得者貝瑞.夏普利斯（K.Barry Sharpless）等提出的一系列反應，其核心是開(kāi)辟一整套以含雜原子鏈接單元C-X-C為基礎的組合化學(xué)新方法，用少量簡(jiǎn)單可靠和高選擇性的化學(xué)轉變來(lái)獲得更廣泛的分子多樣性。點(diǎn)擊化學(xué)的原理是在一定環(huán)境條件（溫和、含水）下，一對功能性基團彼此快速、有選擇性地相互反應（“咔嚓"）。即兩個(gè)相兼容的具有點(diǎn)擊功能基團A和B被激活，被激活的兩個(gè)分子形成穩定的偶聯(lián)體。

一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)理想的點(diǎn)擊反應的特征有以下幾點(diǎn)：

　　1、反應應用“組合"的概念，應用范圍廣；

　　2、產(chǎn)率高；

　　3、副產(chǎn)物無(wú)害；

　　4、反應有很強的立體選擇性；

　　5、反應條件簡(jiǎn)單；

　　6、原料和反應試劑易得；

　　7、合成反應快速；

　　8、不使用溶劑或在良性溶劑中進(jìn)行，最好是水；

　　9、產(chǎn)物易通過(guò)結晶和蒸餾分離，無(wú)需層析柱分離；

　　10、產(chǎn)物對氧氣和水不敏感；

　　11、反應需要高的熱力學(xué)驅動(dòng)力（>84kJ/mol）；

　　12、符合原子經(jīng)濟性，等等。

常見(jiàn)點(diǎn)擊化學(xué)反應

自2001年點(diǎn)擊化學(xué)提出以來(lái)，點(diǎn)擊化學(xué)已在合成化學(xué)、生物靶標、藥物設計、ADMET、酶學(xué)研究、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應用。蛋白質(zhì)的二級結構，特別是α-螺旋與β-折疊，是生物相互作用的關(guān)鍵，運用點(diǎn)擊化學(xué)使非天然氨基酸側鏈上疊氮化物與炔基或者氰基形成的五元雜環(huán)，能夠達到在多肽中穩定這類(lèi)二級結構，從而提高其生物活性的目的，例如，通過(guò)分子模擬優(yōu)化后，這類(lèi)雜環(huán)結構已成功應用于生物分子cJun（轉錄過(guò)程中的一種α-螺旋同源二聚體）和抗菌肽中。

蛋白質(zhì)活性表達譜（Activity-Based Protein Profiling,ABPP）是研究重要藥物靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的結構與功能的主要方法之一，是利用活性位點(diǎn)導向探針對蛋白質(zhì)的結構與功能進(jìn)行研究的新型技術(shù)，以一種相對簡(jiǎn)單明了的方法在分子、細胞水平研究活性小分子與生物大分子之間的復雜相互作用，從而從分子水平揭示生物體在生理或者病理狀態(tài)下的關(guān)鍵調控機制。Cravatt和合作者通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)將活性位點(diǎn)導向探針鏈接到蛋白質(zhì)中，實(shí)現實(shí)時(shí)在位觀(guān)察細胞環(huán)境中蛋白質(zhì)活性的變化。

點(diǎn)擊化學(xué)可分為兩類(lèi)：

1.銅催化反應類(lèi)型

• 銅（I）催化疊氮化物-炔烴反應（Cu(I)- catalyzed Azide - Alkyne Click Chemistry reaction，CuAAC）；

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  特點(diǎn)：

• 小型的疊氮化物和炔烴具有優(yōu)良的底物性質(zhì)

• 試驗適用條件的優(yōu)化（類(lèi)型&銅來(lái)源、還原劑和銅配體)

• 適用于對銅毒性不礙事的實(shí)驗(不推薦用于體內或活細胞標記)

• 反應速率慢（相對其它兩種反應）

2. 無(wú)銅反應類(lèi)型

• 引發(fā)的的疊氮-炔基偶合反應（Strain-promoted Azide - Alkyne Click Chemistry reaction，SPAAC）

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• 特點(diǎn)：

• 檢測小分子疊氮化物比CuAAC反應更快

• 不需要銅離子，無(wú)毒性

• 沒(méi)有催化劑或者配體，因此無(wú)需大量的條件優(yōu)化

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3. 四氮雜苯-反式環(huán)辛烯連接反應（Tetrazine–trans- Cyclooctene Ligation，TCO）

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